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                        水生所肖武漢組發現甲基轉移酶SMYD3調控機體低氧耐受的新功能

                        作者:CZRC 發布時間:2022/11/28 12:44:00
                        氧氣通過多種機制影響動物機體的生理活動。氧氣供應不足(低氧)會導致機體細胞功能紊亂,甚至凋亡。動物在演化歷程中,發展出感知和適應氧變化的獨特分子機制,其中,由低氧誘導因子(HIF)介導的低氧信號轉導至關重要。在有氧的條件下,脯氨酸羥基化酶PHDs利用O2等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導因子HIF-α,從而導致HIF-α被pVHL等形成的E3泛素連接酶復合體所識別,進而被蛋白酶體快速降解;而在低氧條件下,由于氧氣的缺乏,使得脯氨酸羥基化酶PHDs的活性受到抑制,HIF-α不能發生羥基化修飾導致其泛素化降解途徑被阻斷,HIF-α得以積累,進入細胞核,與HIF-1β形成復合體,調控低氧下游基因的表達和機體的低氧脅迫響應。鑒定和解析低氧信號通路的調控因子,將幫助我們了解機體低氧適應和低氧耐受的機制。 

                        近期,中國科學院水生生物研究所肖武漢團隊在Journal of Biological Chemistry在線發表了題為“Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity”的研究論文,揭示了甲基轉移酶SMYD3通過激活低氧信號通路,抑制機體低氧耐受能力的機制,而該抑制功能并不依賴SMYD3的甲基轉移酶活性。 


                        圖1 低氧特異地抑制甲基轉移酶SMYD3的表達

                        在該研究中,過表達和敲除實驗結果表明:SMYD3可以激活低氧信號通路,而該作用的發揮并不依賴HIF-α最經典的調控模式——即PHDs介導的羥基化修飾和pVHL介導的泛素化修飾。免疫共沉淀和免疫熒光實驗的結果顯示:SMYD3可以直接結合并穩定HIF-α,從而導致細胞核內的HIF-α增多,增強HIF-α下游基因的表達,但該作用并不依賴SMYD3的甲基轉移酶活性。


                        圖2 smyd3的敲除增強斑馬魚的耐低氧能力 

                        從體外(in vitro)和在體(in vivo)兩個方面,他們進一步揭示了SMYD3調控低氧信號通路的分子機制。在細胞水平,SMYD3通過激活低氧信號通路,誘導活性氧(ROS)積累,促進細胞凋亡。在個體水體,smyd3敲除的斑馬魚可以顯著增強低氧耐受能力。


                        圖3 SMYD3調控低氧應答的作用模式圖

                        該研究工作,不僅揭示了SMYD3在機體低氧耐受中的生物學功能和作用機制,而且為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標。 

                        水生所肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者,王子旋博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃等項目的資助。 

                        地址:武漢市東湖南路7號中科院水生所; 電話:027-68780570; 網址:http://www.rosacubica.com/; 郵箱:zebrafish@ihb.ac.cn
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