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                        廈門大學李明玉組以斑馬魚為模型揭示胰高血糖素受體敲除導致高胰高血糖素血癥的新機理

                        作者:CZRC 發布時間:2022/11/18 3:37:00
                        在胰腺內分泌器官胰島中,α細胞產生的胰高血糖素與β細胞產生的胰島素共同完成對機體血糖穩態的調節。由胰島α細胞分泌的胰高血糖素需要與主要表達在肝臟的胰高血糖素受體(GCGR)結合才能發揮作用。近年來,以GCGR為靶點的一系列降糖藥物正在開發和臨床試驗中,因此充分解析GCGR的功能顯得十分重要。

                        前期相關研究已經證明,GCGR敲除的動物模型會表現出胰島α細胞增生、高胰高血糖素血癥等異常生理現象。研究一般認為GCGR敲除動物的高胰高血糖素血癥主要源自于胰島α細胞的增生。

                        2022年11月,廈門大學李明玉團隊與上海交通大學張超團隊合作在JBC上在線發表了題為“Disruption of the glucagon receptor increases glucagon expression beyond α-cell hyperplasia in zebrafish”的研究論文,該論文揭示了gcgr敲除的斑馬魚α細胞中,除了導致的胰島α細胞增生之外,還存在α細胞本身顯著性高表達胰高血糖素基因的現象,并發現了pnoca基因是其中關鍵的調控分子之一。


                        作者通過流式分選了對照組和gcgr-/-組的α細胞用于單細胞轉錄組測序,測序結果發現在斑馬魚敲除了gcgr后,胰島α細胞相較于對照組呈現出不同的轉錄組特征。同時這些α細胞表現出了明顯的異質性。gcgr-/-組中有一群細胞高表達胰高血糖素基因(gcga, gcgb),同時α細胞中相關調控因子的表達也隨之上調。隨后,作者通過一系列實驗如原位雜交、轉基因魚熒光強度對比等驗證了這一結果 (圖1)。


                        圖1  在gcgr-/-斑馬魚中gcga、gcgb基因顯著高表達

                        隨后,在蛋白水平層面,作者也通過透射電鏡、胰高血糖素熒光顆粒統計等方法證明了在gcgr-/-斑馬魚中,α細胞中的胰高血糖素蛋白同樣存在增多的現象(圖2)。


                        圖2  在gcgr-/-斑馬魚α細胞中胰高血糖素顆粒小體增多

                        作者還研究了在gcga、gcgb高表達這一群細胞中顯著高表達的基因pnoca, 該基因主要編碼一種調控痛覺,攝食的神經肽,此前有文獻報道了其在斑馬魚α細胞中特異性表達。作者利用crispr技術將其敲降后,發現此前觀察到的α細胞增多、α細胞高表達胰高血糖素的現象均受到了抑制(圖3)。


                        圖3  敲降pnoca后影響了gcgr-/-斑馬魚的α細胞增生和胰高血糖素表達
                         
                        綜上所述,該研究通過對gcgr-/-斑馬魚α細胞單細胞測序數據進行分析,揭示了gcgr-/-斑馬魚的α細胞除了增生之外,還在單細胞水平表現出了高表達胰高血糖素的現象。gcgr-/-動物的高胰高血糖素血癥正是由于α細胞的增生和高表達胰高血糖素這兩方面的因素共同造成的,該研究為這一模型中存在的高胰高血糖素血癥提供了新的解釋(圖4)。


                        圖4  α細胞數量增多和單個細胞高表達胰高血糖素,兩者共同導致了高胰高血糖素血癥

                        廈門大學研究生康琪、郟建新,同濟大學研究生鄭繼紅為該文共同第一作者,廈門大學李明玉副教授、上海交通大學張超教授是該文共同通訊作者。該研究得到國家自然基金、福建省海洋生物技術重點實驗室開放基金、廈門大學校長基金的資助。
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